Nowy metabolit ketaminy w leczeniu bólu krzyża – przełomowe odkrycie

Czy (2R,6R)-HNK to rewolucyjna opcja w leczeniu bólu krzyża?

Naukowcy odkryli nową potencjalną opcję terapeutyczną dla pacjentów cierpiących na przewlekły ból krzyża. Wyniki badań wskazują, że metabolit ketaminy – (2R,6R)-hydroksynoretamina (HNK) – wykazuje znaczące działanie przeciwbólowe w modelu dyskopatii, co może w przyszłości zrewolucjonizować podejście do leczenia bólu lędźwiowego.

Ból dolnej części pleców dotyka niemal 10-30% Amerykanów rocznie i pozostaje główną przyczyną niepełnosprawności na całym świecie. Obecnie stosowane metody leczenia, takie jak paracetamol i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), mają swoje ograniczenia. Paracetamol, choć bezpieczny i niedrogi, nie wykazuje działania przeciwzapalnego, natomiast NLPZ, mimo skuteczniejszego działania przeciwbólowego, wiążą się z ryzykiem działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, nerek i naczyń krwionośnych. W przypadku bólu neuropatycznego, leki te często łączy się z gabapentynoidami lub trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi jak amitryptylina. Gdy kontrola bólu pozostaje niewystarczająca, pacjentom często przepisuje się opioidy, które jednak niosą ze sobą ryzyko uzależnienia i liczne skutki uboczne, co ogranicza ich długoterminowe stosowanie.

Ketamina wykazała zdolność do zmniejszania zużycia opioidów u pacjentów cierpiących na ból dolnej części pleców. Jednakże jej stosowanie jest ograniczone przez stymulację układu współczulnego, zaburzenia psychomimetyczne, potencjał uzależniający oraz toksyczność wątrobowo-żółciową przy długotrwałym stosowaniu. Ketamina jest szybko metabolizowana do ponad dwudziestu scharakteryzowanych metabolitów, w tym aktywnego metabolitu (2R,6R)-Hydroksynorketaminy (HNK).

Jak badania przedkliniczne wykazują skuteczność (2R,6R)-HNK?

Badacze z Rush University Medical Center przeprowadzili serię eksperymentów na modelu mysim z wyindukowanym bólem dyskopatycznym, aby ocenić potencjał terapeutyczny (2R,6R)-HNK – aktywnego metabolitu ketaminy. “Nasze badanie jest pierwszym, które wykazuje zależną od dawki skuteczność (2R,6R)-HNK w modelu bólu dyskowego oraz identyfikuje potencjalne mechanizmy molekularne leżące u podstaw tego działania” – piszą autorzy badania.

W badaniu wykorzystano model nakłucia dysku (disc puncture) u myszy C57BL/6J, który odzwierciedla zarówno zmiany zapalne, jak i neuronalne występujące w rozwoju i utrzymywaniu się nadwrażliwości na ból. Model ten wykazuje podobne cechy degeneracji dysku obserwowane u ludzi. Naukowcy oceniali odpowiedź przeciwalodyniczną na różne dawki (2R,6R)-HNK (1, 3, 10, 20 i 30 mg/kg), a także skuteczność przeciwbólową tego związku w połączeniu z meloksykamem. Dodatkowo, badali zmiany białkowe związane ze szlakami bólowymi zarówno na poziomie rdzenia kręgowego, jak i zwojów korzeni grzbietowych (DRG).

Wyniki pokazały, że (2R,6R)-HNK wykazuje działanie przeciwbólowe zależne od dawki, z wartością EC50 (dawka wywołująca 50% maksymalnego efektu) wynoszącą 15,5 mg/kg (95% CI: 12,6 mg/kg do 19,2 mg/kg). Co ciekawe, nie zaobserwowano istotnych różnic w wartościach EC50 między samcami (14,2 mg/kg) a samicami myszy (16,9 mg/kg), co sugeruje podobną skuteczność u obu płci.

Szczególnie interesujące było odkrycie, że działanie przeciwbólowe (2R,6R)-HNK zostało całkowicie zablokowane przez antagonistę receptora AMPA (NBQX), ale nie przez antagonistę receptorów opioidowych (nalokson). “Nasze wyniki jednoznacznie wskazują, że mechanizm działania przeciwbólowego (2R,6R)-HNK jest niezależny od układu opioidowego, co może stanowić znaczącą przewagę nad obecnie stosowanymi opioidami w kontekście ryzyka uzależnienia” – komentują badacze.

Badanie wykazało również, że jednoczesne podawanie (2R,6R)-HNK z meloksykamem zwiększało efekt przeciwbólowy w porównaniu do stosowania samego meloksykamu. Meloksykam w dawce 10 mg/kg podawany dwa razy dziennie zwiększał próg wycofania łapy (PWT) w porównaniu z placebo. Połączenie meloksykamu z (2R,6R)-HNK w dawkach 10 mg/kg lub 20 mg/kg wykazywało jeszcze większą skuteczność. Jest to ważne odkrycie, ponieważ sugeruje możliwość stosowania terapii skojarzonej, która mogłaby zapewnić lepszą kontrolę bólu przy potencjalnie niższych dawkach poszczególnych leków, minimalizując tym samym ryzyko działań niepożądanych.

Czy mechanizmy molekularne (2R,6R)-HNK przekładają się na korzyści kliniczne?

Na poziomie molekularnym, (2R,6R)-HNK powodował zwiększenie ekspresji białek GluA1, GluA2, p-Kv2.1 i p-CaMKII w hipokampie, przy jednoczesnym zmniejszeniu poziomu BDNF (czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego). Dodatkowo, zaobserwowano zmniejszenie ekspresji białka c-Fos w rdzeniu kręgowym oraz obniżenie poziomu BDNF w zwojach korzeni grzbietowych. Badanie wykazało również zmniejszenie stosunku CXCR4 i p-AKT do GAPDH w hipokampie, co jest nowością w porównaniu z wcześniejszymi badaniami na innych modelach bólu.

Te zmiany molekularne sugerują, że (2R,6R)-HNK może działać poprzez modulację plastyczności synaptycznej i przekaźnictwa glutaminergicznego, co prowadzi do zmniejszenia centralnej sensytyzacji – kluczowego mechanizmu w rozwoju i utrzymywaniu się przewlekłego bólu. Czy te mechanizmy mogą prowadzić do długotrwałych zmian w percepcji bólu, nawet po zakończeniu leczenia? To pytanie pozostaje otwarte i wymaga dalszych badań.

Warto zauważyć, że (2R,6R)-HNK wykazuje słabe działanie przeciwbólowe w początkowym okresie (2-4 godziny po podaniu), z bardziej znaczącym efektem wtórnym po 24 godzinach. Ten wtórny efekt może utrzymywać się do 72 godzin i, jak wykazali badacze, jest bardziej długotrwały przy serii 3 dawek podawanych codziennie. Sugeruje to, że (2R,6R)-HNK może powodować długoterminowe zmiany w odpowiedzi zapalnej lub neuroplastyczności, a nie bezpośrednio modulować bodziec nocyceptywny.

Dr Kenneth Candido, specjalista medycyny bólu, który nie był zaangażowany w badanie, komentuje: “Wyniki te są niezwykle obiecujące, ponieważ wskazują na potencjalną nową klasę leków przeciwbólowych, które mogłyby działać poprzez mechanizmy niezależne od receptorów opioidowych. W kontekście obecnego kryzysu opioidowego, jest to szczególnie wartościowe odkrycie.”

Co istotne, wstępne badania kliniczne fazy I z udziałem zdrowych ochotników (NCT04711005) wykazały, że (2R,6R)-HNK ma minimalny profil działań niepożądanych i nie powoduje poważnych zdarzeń niepożądanych w dawkach od 0,1 do 4 mg/kg. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego potwierdziło obecność (2R,6R)-HNK w ośrodkowym układzie nerwowym, a ilościowa elektroencefalografia wykazała zwiększoną moc fal gamma, co może być biomarkerem skuteczności klinicznej.

Obecnie trwają lub są planowane trzy badania kliniczne oceniające (2R,6R)-HNK w leczeniu bólu neuropatycznego (NCT05864053), zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego (NCT06575075) i depresji opornej na leczenie (NCT06511908), z których pierwsze jest już otwarte dla rekrutacji.

Badanie to otwiera nowe perspektywy w leczeniu przewlekłego bólu lędźwiowego, oferując potencjalną alternatywę dla opioidów. Jeśli wyniki badań klinicznych potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo (2R,6R)-HNK u ludzi, może to stanowić przełom w leczeniu tej powszechnej i często wyniszczającej dolegliwości.

Jakie implikacje mogą mieć te odkrycia dla codziennej praktyki klinicznej? Czy (2R,6R)-HNK mógłby stać się lekiem pierwszego wyboru w leczeniu przewlekłego bólu lędźwiowego? Na te pytania odpowiedzą trwające i przyszłe badania kliniczne, które będą kluczowe dla określenia rzeczywistej wartości tego obiecującego związku w arsenale terapeutycznym przeciwko przewlekłemu bólowi.

Podsumowanie

Metabolit ketaminy (2R,6R)-HNK wykazuje znaczący potencjał w leczeniu przewlekłego bólu krzyża, stanowiąc możliwą alternatywę dla obecnie stosowanych metod terapeutycznych. Badania przedkliniczne na modelu mysim potwierdziły zależne od dawki działanie przeciwbólowe substancji, z wartością EC50 wynoszącą 15,5 mg/kg, przy czym skuteczność była podobna u obu płci. Mechanizm działania związku jest niezależny od układu opioidowego, co stanowi istotną przewagę nad opioidami w kontekście ryzyka uzależnienia. Szczególnie obiecujące wyniki uzyskano przy terapii skojarzonej z meloksykamem, gdzie zaobserwowano zwiększony efekt przeciwbólowy. Wstępne badania kliniczne fazy I potwierdziły minimalny profil działań niepożądanych (2R,6R)-HNK, a obecnie trwające badania kliniczne mogą potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo tej substancji u ludzi z przewlekłym bólem lędźwiowym.