Ko-spray drying meloksykamu: 80-krotna poprawa rozpuszczalności

Meloksykam, niesteroidowy lek przeciwzapalny z grupy kwasów enolowych, należy do klasy BCS IIa – charakteryzuje się słabą rozpuszczalnością w wodzie przy wysokiej przepuszczalności przez błony biologiczne. To ogranicza jego biodostępność po podaniu doustnym i opóźnia osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu. Choć forma amorficzna leku może poprawić rozpuszczalność, jej niestabilność fizyczna stanowi poważne wyzwanie technologiczne – wysokoenergetyczny stan amorficzny sprzyja rekrystalizacji podczas produkcji lub przechowywania produktu.

Naukowcy z Wydziału Farmacji Uniwersytetu Karola w Pradze zaproponowali nowatorskie rozwiązanie: ko-spray drying meloksykamu z chitozanem jako nośnikiem i laurylosiarczanem sodu jako solubilizatorem. Metoda ta łączy zalety redukcji wielkości cząstek, micelizacji leku i stabilizacji na hydrofilowej powierzchni polimeru. Publikacja w Scientific Reports przedstawia kompleksową charakterystykę fizykochemiczną otrzymanych układów trójskładnikowych oraz mechanizmy odpowiedzialne za poprawę dyssolucji.

Jak przygotowano i przebadano układy meloksykamu?

Zespół przygotował trzy typy mieszanin suszonych rozpyłowo (SDM): wodny system (SDMW) i etanolowy (SDME) w skali mini oraz wodny system w skali średniej (SDML). Meloksykam rozpuszczano w roztworze laurylosiarczanu sodu (SLS) o stężeniu 3% (w/V) – powyżej krytycznego stężenia micelarnego (CMC = 0,3% w wodzie) – a następnie dodawano zdyspergowany chitozan (CHIT). Zawiesinę mieszano przez noc na mieszadle magnetycznym, a następnie poddawano suszeniu rozpyłowemu.

Parametry procesu dostosowano do właściwości rozpuszczalnika: układy wodne suszono w 170°C, etanolowe w 85°C ze względu na niższą temperaturę wrzenia etanolu. Wydajność produkcji wahała się znacząco – SDME osiągnęło 72%, SDML 62%, podczas gdy SDMW tylko 16%, co ograniczyło jego dalszą charakterystykę. Dla porównania przygotowano również mieszaniny fizyczne (PM – meloksykam z chitozanem, SPM – dodatkowo z SLS) oraz próbki referencyjne: surowy meloksykam, meloksykam suszony z etanolu (MX SDE) i meloksykam ko-suszony z chitozanem (MX-CHIT SDE).

Kompleksowa charakterystyka obejmowała: analizę rozkładu wielkości cząstek (dyfrakcja laserowa), morfologię (SEM), dyssolucję in vitro (aparat USP-4 flow-through), właściwości termiczne (DSC), strukturę krystaliczną (XRPD), interakcje molekularne (FTIR) oraz rozmieszczenie przestrzenne składników (konfokalna mikroskopia Ramana).

Jak skuteczne okazały się układy ko-suszone?

Surowy meloksykam (RAW MX) wykazał minimalną dyssolucję – zaledwie 0,86% m_rel po 5 minutach przy bardzo niskiej szybkości rozpuszczania (r_rel = 0,0037 min^-1). To potwierdziło problem słabej zwilżalności i silnej aglomeracji cząstek leku. Suszenie rozpyłowe samego meloksykamu z etanolu (MX SDE) poprawiło sytuację – m_rel wzrosło do 0,17% (p = 0,0002), a początkowa szybkość rozpuszczania zwiększyła się pięciokrotnie do 0,02 min^-1. Jednak po 5 minutach obie próbki osiągnęły podobnie niskie wartości.

Przełomowe rezultaty uzyskano w układach zawierających chitozan. MX-CHIT SDE osiągnęło całkowitą dyssolucję w ciągu 80 sekund z błyskawiczną początkową szybkością r_rel = 2,01 min^-1. To ponad 500-krotna poprawa w porównaniu do surowego meloksykamu! Mikroskopia elektronowa (SEM) ujawniła, że cząstki meloksykamu są równomiernie rozłożone na hydrofilowej powierzchni chitozanu, co znacząco poprawia zwilżalność i ułatwia penetrację medium.

Wszystkie układy trójskładnikowe (SDM) znacząco przewyższały surowy meloksykam (p = 0,014). Wśród preparatów w skali mini, SDME (etanolowy) osiągnęło m_rel = 80,93% z r_rel = 0,69 min^-1, przewyższając wodny SDMW (62,93%, r_rel = 0,44 min^-1). Najlepsze wyniki uzyskano jednak dla SDML w skali średniej: m_rel = 79,38% przy rekordowej szybkości r_rel = 1,57 min^-1 (p = 0,0351 vs SDME).

Mieszaniny fizyczne wykazały umiarkowaną poprawę (PM: 15%, SPM: 33% m_rel), potwierdzając efekt dezaglomerujący chitozanu i poprawę zwilżalności przez SLS. Jednak ich wydajność pozostała znacznie niższa niż układów ko-suszonych, co podkreśla kluczową rolę samego procesu spray drying w osiągnięciu optymalnej dyspersji leku.

Jakie mechanizmy odpowiadają za lepszą dyssolucję?

Autorzy zidentyfikowali trzy kluczowe mechanizmy odpowiedzialne za poprawę rozpuszczalności meloksykamu:

1. Adsorpcja meloksykamu na powierzchni chitozanu: Większe, hydrofilowe cząstki chitozanu (Dv₅₀ = 60,93 µm) służą jako nośnik dla mikronizowanego leku, redukując aglomerację pierwotnych cząstek. Analiza XRPD i DSC wykazała, że w układzie MX-CHIT SDE meloksykam ulega całkowitej amorfizacji – brak charakterystycznych pików krystalicznych, widoczne tylko amorficzne halo chitozanu.

2. Hydrofililizacja powierzchni przez SLS: Laurylosiarczan sodu pełni podwójną rolę – tworzy micele solubilizujące meloksykam podczas atomizacji, a następnie podczas suszenia gromadzi się na powierzchni kropel, potencjalnie pokrywając cząstki leku. Analiza XRPD ujawniła charakterystyczne piki SLS przy ~21,0° 2θ w SDME i SDML, wskazujące na krystalizację surfaktantu w układzie jednoskośnym z heksagonalnie upakowanymi łańcuchami polimetylenowymi.

3. Częściowa transformacja polimorficzna: Spektroskopia FTIR wykazała, że MX SDE przechodzi częściową konwersję z stabilnej Formy I do bardziej rozpuszczalnej, metastabilnej Formy III. Charakterystyczne pasma N-H przy 3288 cm^-1 i 825 cm^-1 (Forma I) zniknęły, pojawiły się nowe przy 3100 cm^-1 i 1400 cm^-1 (Forma III). Przesunięcie pasma rozciągania N-H w kierunku niższych liczb falowych sugeruje silniejsze wiązania wodorowe międzycząsteczkowe.

Co ujawniło przestrzenne rozmieszczenie składników?

Konfokalna mikroskopia Ramana dostarczyła unikalnego wglądu w organizację molekularną układów. W próbce SDME mapowanie Ramana ujawniło wyraźne domeny meloksykamu i SLS, wskazujące na częściową separację faz. Sygnał chitozanu nie został wykryty, prawdopodobnie ze względu na jego niską efektywność rozpraszania Ramana. Profil głębokościowy potwierdził bliski kontakt meloksykamu z solubilizującym SLS, co tłumaczy wysoką zwilżalność i szybką dyssolucję obserwowaną in vitro.

W układzie SDML skanowanie obszarowe potwierdziło obecność meloksykamu na powierzchni cząstek chitozanu, wspierając hipotezę o dezaglomeracji i poprawionej dyspersji. Pasmo przy 1394 cm^-1, analogiczne do tego w SDME, dodatkowo potwierdziło interakcje lek-nośnik-surfaktant.

Ciekawy jest fakt, że mimo podobnych rozmiarów cząstek SDME i SDML (Dv₅₀ ~31-36 µm), SDML osiągnęło znacząco wyższą szybkość rozpuszczania. Autorzy tłumaczą to różnicami w morfologii – w SDME meloksykam i SLS tworzyły gęste aglomeraty, podczas gdy w SDML lek był bardziej równomiernie rozłożony na chitozanie, ułatwiając szybsze uwalnianie.

Czy technologia nadaje się do produkcji przemysłowej?

Kluczowym osiągnięciem jest skuteczne zastosowanie suszarki rozpyłowej w skali średniej (SDML) z wydajnością produkcji 62% – znacznie wyższą niż w systemie mini-skala wodny (16%). To istotny krok w kierunku zastosowania przemysłowego, potwierdzający wykonalność przeniesienia strategii formulacyjnej do produkcji farmaceutycznej.

Parametry procesu miały istotny wpływ na właściwości produktu końcowego. Mimo mniejszej dyszy w SDME (0,7 mm vs 1,4 mm w SDMW), wyższa prędkość podawania (11 mL/min vs 2,5-3 mL/min) prawdopodobnie przyczyniła się do powstawania większych cząstek. Podobieństwo rozmiarów cząstek między SDME i SDML, mimo różnic w skali i typie dyszy (dwufluidowa vs rotacyjna), dodatkowo podkreśla złożoność dynamiki spray drying.

Zawartość wilgoci w próbkach suszonych rozpyłowo wahała się od 1,4% (MX SDE) do 7,8% (MX-CHIT SDE), z najniższą wartością dla SDML (1,8%), co autorzy przypisują bardziej efektywnemu suszeniu w skali średniej. Dla porównania, mieszaniny fizyczne zachowały wyższą wilgotność (PM: 10,6%, SPM: 7,3%), odzwierciedlając higroskopijność komponentów.

Co to oznacza dla terapii meloksykamem?

Wyniki badania mają bezpośrednie implikacje dla terapii lekami z grupy BCS II. 80-krotna poprawa szybkości rozpuszczania meloksykamu w układach ko-suszonych może przełożyć się na:

• Szybszy początek działania terapeutycznego – szczególnie istotny w leczeniu ostrych stanów zapalnych
• Poprawę biodostępności doustnej – potencjalnie umożliwiającą redukcję dawki
• Zmniejszenie zmienności międzyosobniczej wchłaniania leku
• Lepszą przewidywalność efektu klinicznego

Porównanie maksymalnych względnych szybkości rozpuszczania (r_MAX) wszystkich próbek jednoznacznie wykazało, że wszystkie układy SDM osiągnęły znacząco wyższe wartości niż surowy meloksykam (p < 0,0001). Co istotne, mieszaniny fizyczne (PM i SPM), choć wykazały umiarkowany wzrost całkowitej ilości uwolnionego leku, nie różniły się istotnie od RAW MX pod względem r_MAX (p > 0,9999). To podkreśla kluczową rolę samej techniki ko-przetwarzania, a nie tylko obecności pomocniczych składników.

Autorzy zaznaczają jednak ograniczenia badania: wykrywalność meloksykamu była utrudniona ze względu na jego niską zawartość w próbkach (0,25-0,5% w układach trójskładnikowych). W analizie DSC nie zaobserwowano wyraźnego piku topnienia meloksykamu w SDM ani mieszaninach fizycznych, prawdopodobnie właśnie z tego powodu. Dalsza optymalizacja proporcji składników jest wskazana w przyszłych badaniach.

Czy ko-spray drying to przyszłość formulacji leków słabo rozpuszczalnych?

Badanie dowodzi, że ko-spray drying meloksykamu z chitozanem i laurylosiarczanem sodu jest wysoce skuteczną strategią poprawy dyssolucji tego słabo rozpuszczalnego leku z klasy BCS II. Mechanizm działania jest wieloczynnikowy: redukcja wielkości cząstek, solubilizacja micelarna przez SLS, homogenna dystrybucja leku na powierzchni hydrofilowego nośnika oraz częściowa amorfizacja i konwersja do bardziej rozpuszczalnej Formy III meloksykamu.

Kluczowym osiągnięciem jest wykazanie skalowalności procesu – układ SDML w skali średniej osiągnął porównywalne lub lepsze wyniki niż systemy mini-skala, przy wydajności produkcji 62%. To otwiera drogę do przemysłowego zastosowania technologii. Prostota metody – ko-suszenie dyspersji nośnika z roztworem leku bez konieczności modyfikacji pH w celu rozpuszczenia chitozanu – stanowi dodatkową zaletę praktyczną.

Kompleksowa charakterystyka fizykochemiczna (DSC, XRPD, FTIR, Raman) ujawniła subtelne zmiany w stanie stałym meloksykamu i interakcje molekularne lek-nośnik-surfaktant, które przyczyniają się do zwiększonej dyssolucji. Konfokalna mikroskopia Ramana dostarczyła unikalnego wglądu w przestrzenną organizację składników wewnątrz cząstek SDM.

Choć badanie ma charakter preformulacyjny i wymaga dalszych badań nad optymalizacją proporcji składników oraz stabilnością długoterminową, wykazana 80-krotna poprawa szybkości rozpuszczania stanowi obiecującą podstawę do rozwoju ulepszonych formulacji doustnych meloksykamu i innych leków z grupy BCS II o podobnych właściwościach fizykochemicznych.